十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见

无应答及应答不佳患者

经过规范的普通IFN-α或PegIFN-α治疗无应答的患者，应选用NAs重新治疗。在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，是否需要调整治疗方案目前仍未阐明。

应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动重要的危险因素153。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。

对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg 阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续NAs治疗6个月以上。NAs停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。

HBV和HCV合并感染患者的治疗

HBV合并HCV感染要综合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情况，采取不同治疗方案。对HBV DNA低于检测下限，HCV RNA可检出者参照抗HCV治疗方案。HBV DNA 和HCV RNA均可检出，应先用标准剂量PegIFN-α和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA下降

HBV和HIV合并感染患者的治疗

对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)(CD4+T淋巴细胞>500/μl)，如符合CHB抗病毒治疗标准的患者，建议使用PegIFN-α或ADV抗HBV治疗。对一过性或轻微ALT升高(1～2倍ULN)的患者，建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估。

CD4+T淋巴细胞≤500/μl时，无论CHB处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨FTC。对于正在接受ART且治疗有效的患者，若ART方案中无抗HBV药物，则可加用NAs或PegIFN-α治疗。

当需要改变ART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物。

乙型肝炎导致的肝功能衰竭

对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性和亚急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。对于慢加急/亚急性肝功能衰竭及慢性肝功能衰竭患者，只要HBV DNA阳性就应抗病毒治疗。肝功能衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平。

乙型肝炎导致的HCC

对于HBV相关的HCC患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长HCC患者的无复发生存期及提高总体生存率。因此，对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗。

肝移植患者

对于HBV相关疾病接受肝移植的患者，推荐尽早使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的NAs治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。对于移植肝HBV再感染低风险患者，即移植前患者HBV DNA不可测，可在移植前直接予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG。对于移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。对于已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生，及时调整治疗方案。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。

妊娠相关情况处理

有生育要求的CHB患者，若有治疗适应症，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施。

对于妊娠期间CHB患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗。

对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠。如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗;若应用的是ETV、ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠。

免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。妊娠中后期如果检测HBV DNA载量>2×106 IU/ml，在与患者充分沟通、知情同意基础上，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LdT或LAM。建议于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养。

男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用IFN-α治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育;应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

儿童患者

儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN-α(2~17岁)、LAM(2~17岁)、ADV(12~17岁)、ETV(2~17岁)和TDF(12~17岁)。临床试验表明普通IFN-α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3~6 MU/m2体表面积，大剂量不超过10 MU/m2。但IFN-α不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，2~11岁也可选用ETV治疗，12~17岁可选用ETV或TDF治疗。 剂量参照美国FDA和世界卫生组织(WHO)推荐意见。

表  儿童使用核苷(酸)类药的推荐剂量

肾功能损害患者

NAs抗病毒治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。 NAs多数以药物原型通过肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。有研究提示LdT可能具有改善估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的作用，但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗。

推荐意见：

推荐意见1：经过规范的普通IFN-α或PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。

推荐意见2：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV和TDF。对HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。

推荐意见3：对于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞≤500/μl时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗(ART)，优先选用TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨FTC的方案。

推荐意见4：对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性、慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF。

推荐意见5：对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗。

推荐意见6：对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。

推荐意见7：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗。

推荐意见8：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠。若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，治疗可继续;若应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠。

推荐意见9：为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA﹥2×106 IU/ml，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养。

推荐意见10：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-α治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗。

推荐意见11：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗。