四、自然史及发病机制

(一)自然史

HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV感染时的年龄是影响慢性化的主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。

婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低 (非) 复制期和再活动期。

免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA水平高(通常>200 000 IU/mL)，ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展。

免疫清除期：血清HBV DNA水平>2 000 IU/mL，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。

低 (非) 复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA水平低或检测不到(，ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。

再活动期：大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制 (>20 000 IU/mL)，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性CHB31。也可再次出现HBeAg阳转。

并非所有HBV感染者都经过以上四期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%～15%。年龄岁、ALT升高、HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg清除。有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA34。HBsAg消失时患者年龄>50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，尽管发展为HCC的概率低，但仍可能发生。

CHB患者肝硬化的年发生率为2%～10%36，危险因素包括宿主(年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄大于40岁37、ALT持续升高)，病毒(HBV DNA >2 000 IU/mL)、HBeAg持续阳性、C基因型、合并HCV、HDV或HIV感染以及环境(酒精和肥胖)。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%。

非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%41-43。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与HCC发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg阴性、HBV DNA低水平(˂2000 IU/mL)、B或C基因型HBV感染者，高水平HBsAg(HBsAg ≥1000 IU/mL)与HCC的发生风险呈正相关。

(二)发病机制

CHB的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤。HBV可通过自身HBeAg和HBx等多种蛋白成分，通过干扰Toll-样受体(Toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。CHB患者常表现为髓样树突状细胞 (mDc)、浆细胞样树突状细胞 (pDc)在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用。主要组织相容性复合物(MHC)I类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制。慢性感染时，HBV特异性T淋巴细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T淋巴细胞功能耗竭，HBV持续复制。